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MAH制度研討會搶先看 合同生產(chǎn)仍待完善
日期:2017-09-15 來源:醫(yī)藥網(wǎng) 作者:佚名 【打印】

近日,由國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學(xué)院和沈陽藥科大學(xué)國際食品藥品政策與法律研究中心共同主辦的“藥品上市許可持有人制度高級研討會”上,勃林格殷格翰生物藥業(yè)(中國)有限公司總經(jīng)理羅家立稱:“藥品上市許可持有人制度有望入法,也就意味著MAH在全國推廣,合同生產(chǎn)的商業(yè)模式將在全國推開!

據(jù)統(tǒng)計,從目前受理的藥品上市許可持有人注冊申請主體來看,藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)申報占比超過了50%,這個數(shù)據(jù)表明制度的實施有效地激發(fā)了研發(fā)人員的創(chuàng)新積極性,制度紅利初步顯現(xiàn)。

今年8月,國家總局在總結(jié)前期試點(diǎn)過程中發(fā)現(xiàn)問題的基礎(chǔ)上,再次發(fā)布《總局關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項的通知》,進(jìn)一步探索持有人的權(quán)利義務(wù)和法律責(zé)任、委托生產(chǎn)中的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)銷售全鏈條的責(zé)任體系等十個方面的事宜,加快推進(jìn)持有人制度試點(diǎn)工作。

制度設(shè)計是希望這些創(chuàng)新型藥企可以實現(xiàn)他們的發(fā)明價值,從而進(jìn)一步鼓勵研發(fā)者進(jìn)行更多的發(fā)明和創(chuàng)新。不過,作為申請MAH的創(chuàng)新型企業(yè),不僅僅享受著紅利,也面臨著巨大的壓力。羅家立介紹:“作為創(chuàng)新型企業(yè),作為藥品上市許可持有人,承擔(dān)著對藥品質(zhì)量和安全的責(zé)任。理論上講,需要對合同生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)管。但是,這些企業(yè)有些只是10人或20人的小團(tuán)隊,怎么監(jiān)督合同生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系?”

合同生產(chǎn)仍待完善

據(jù)記者了解,合同生產(chǎn)在國外尤其是歐美已是一個非常成熟的商業(yè)模式?紤]到藥物生產(chǎn)的固定投資非常大,對于一個尚未上市的新產(chǎn)品而言,做這樣的投資有巨大的風(fēng)險,也會給企業(yè)帶來負(fù)擔(dān)。

而對于一個已上市的產(chǎn)品而言,如果長期占用企業(yè)的產(chǎn)能,也會影響新產(chǎn)品的研發(fā)和上市。因此在歐美等國家,往往會采取騰籠換鳥的方式,當(dāng)產(chǎn)品進(jìn)入市場的平臺期,就可以采取合同生產(chǎn)的方式,自己的工廠則轉(zhuǎn)而開發(fā)新產(chǎn)品。

羅家立認(rèn)為:“實際上,委托方和受托方共同關(guān)心的是在委托合同生產(chǎn)活動中,藥品的質(zhì)量能否保障,MAH對藥品的有效性、可及性包括安全性是否有絕對的責(zé)任,因為這是藥品的固有風(fēng)險部分。藥品生產(chǎn)質(zhì)量包括其質(zhì)量控制,以及生產(chǎn)成本與工藝,這些都是受托方的責(zé)任。到病人使用環(huán)節(jié),還存在使用風(fēng)險,如何把這三方面聯(lián)系起來,需要探索一個合適的解決方案。”

中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會副會長孫生新認(rèn)為:“在這種情況下,為了保證藥品安全,我們需要對MAH的資質(zhì)進(jìn)行一些認(rèn)定,我們不得不考慮,MAH是真的要研發(fā)新藥,還是借此圈錢,不僅僅要對持有人本身,還有他們的團(tuán)隊進(jìn)行評估,來確認(rèn)他們是否有能力履行相應(yīng)的責(zé)任。另一方面,我們需要建立良好的商業(yè)保險制度,讓保險公司來制約MAH,以避免MAH無力賠償時,無法保護(hù)患者的利益。最后,在我國發(fā)展MAH過程中,應(yīng)該發(fā)揮保險公司和第三方評估機(jī)構(gòu)的作用,對MAH、受托的合同生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行專業(yè)的評估,評估之后在監(jiān)管部門進(jìn)行備案,這樣就能抓住一些風(fēng)險點(diǎn)!

作為合同生產(chǎn)模式,從監(jiān)管的角度講,未來在產(chǎn)品獲批,受到GMP監(jiān)管主要是生產(chǎn)場地。因此,CMO企業(yè)對自己的要求會更高,因為CMO一定是需要多產(chǎn)品、多客戶模式來提高自身的利潤。

在這一監(jiān)管背景下,一旦一個產(chǎn)品、工序變更發(fā)現(xiàn)警告或違規(guī),整個工廠的資質(zhì)就會受到質(zhì)疑,企業(yè)就失去了生存的條件。在這種情況下,全球受托的企業(yè)沒有一個愿意與委托方共同造假,或者拿著委托方假的生產(chǎn)工藝在受托方生產(chǎn)。

羅家立從另一個角度分析指出:“不僅僅委托方要對受托方的資質(zhì)進(jìn)行審核,受托方自然也會對委托方的資質(zhì)進(jìn)行審核。一方面,我們需要從法規(guī)角度建立機(jī)制,另一方面,受托方也要對委托方進(jìn)行嚴(yán)格的審查。”

CMO不存在“多小散亂”

在MAH實施以前,盡管受托人的主體都是生產(chǎn)企業(yè),但在中國,為了獲得GMP證書,沒有完全不擁有藥品的生產(chǎn)企業(yè)。但在現(xiàn)行法規(guī)下,委托生產(chǎn)依然存在,出口藥品的合同生產(chǎn)一直大行其道。

正是由于國際市場的錘煉,使得這一領(lǐng)域涌現(xiàn)出很多有實力的企業(yè),不會出現(xiàn)“多小散亂”格局。

國內(nèi)制藥工業(yè)發(fā)展決定了目前比較成熟的CMO專注小分子化學(xué)藥,尤其是化學(xué)原料藥和中間體,已經(jīng)上市的企業(yè)有合全、博騰、凱萊英、美諾華,主要是做出口業(yè)務(wù),這也是因為歐美是上市持證人制度,原料藥采用DMF管理。

制劑CMO做得比較好的有杭州民生,該企業(yè)通過了美國FDA檢查,國內(nèi)試點(diǎn)MAH制度后,上海公布的首批名單中就有研發(fā)企業(yè)安必生選擇杭州民生作為落地工廠申請MAH。杭州澳亞是專注于凍干產(chǎn)品的CMO,已經(jīng)有很多國內(nèi)企業(yè)委托其生產(chǎn),也建立了凍干技術(shù)培訓(xùn)中心,儼然成為凍干領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)之一。

目前國內(nèi)制劑工廠的CMO業(yè)務(wù)主要還是來自亞非拉地區(qū)的出口業(yè)務(wù),是直接比拼價格的“白刃戰(zhàn)”。

很多藥廠愿意承接CMO業(yè)務(wù),但一般都是在自身產(chǎn)品無法填滿空余產(chǎn)能的情況下的一種策略,并不是以CMO作為核心業(yè)務(wù)。

海門慧聚藥業(yè)有限公司總經(jīng)理鄒平介紹了公司開展合同生產(chǎn)的進(jìn)展,他表示:“從2003年開始到2016年,實際上我們跟國外的公司就開展了十幾個品種的合同生產(chǎn)。

隨著MAH制度的實施,在配套政策出臺以后,僅僅一年半的時間,我們已經(jīng)和國內(nèi)的新藥研發(fā)企業(yè)通過合同生產(chǎn)的方式,進(jìn)行了十幾個產(chǎn)品的生產(chǎn)合作。已經(jīng)有兩個品種進(jìn)入臨床Ⅲ期,這一政策的實施,對CMO產(chǎn)業(yè)的發(fā)展確實帶來了巨大的推動作用!

值得注意的是,MAH由于關(guān)注研發(fā),他們提供的工藝路線不可能簡單復(fù)制,對醫(yī)藥CMO企業(yè)的生產(chǎn)工藝要求較高。如果醫(yī)藥CMO企業(yè)采取簡單復(fù)制、不對工藝優(yōu)化作深入的研究,則會放大生產(chǎn)失敗的概率。

近年來,臨床新藥的委托方經(jīng)常提供實驗室內(nèi)克級產(chǎn)品的路線基礎(chǔ),如果無深厚技術(shù)基礎(chǔ)的醫(yī)藥 CMO 企業(yè)進(jìn)行全面細(xì)致的研究、開發(fā)和優(yōu)化,其放大生產(chǎn)面臨失敗幾乎是必然的。

因此,醫(yī)藥 CMO 企業(yè)不能僅僅做加工廠,還必須進(jìn)行一系列的技術(shù)研發(fā)、工藝優(yōu)化、破壞性實驗、參數(shù)調(diào)整等確保生產(chǎn)順利進(jìn)行。

從國際經(jīng)驗看,不同醫(yī)藥 CMO 企業(yè)通過搭建技術(shù)平臺開發(fā)出的新技術(shù)和新工藝是其主要的營銷手段,某一項技術(shù)可以在多種藥物原料藥的生產(chǎn)中得到產(chǎn)業(yè)化運(yùn)用,醫(yī)藥 CMO 企業(yè)尋求的是能與這項技術(shù)相契合的藥物,獲得制藥公司的訂單。通過銷售技術(shù)得到后續(xù)訂單的核心競爭力并不受任何限制。

作為全球最大的生物制藥合同生產(chǎn)商之一,勃林格殷格翰為全球前20強(qiáng)制藥企業(yè)做合同生產(chǎn),目前在全球生產(chǎn)市場銷售的47個產(chǎn)品重組蛋白產(chǎn)品,27個是由勃林格殷格翰生產(chǎn)。

羅家立強(qiáng)調(diào):“目前,合同生產(chǎn)本身的性質(zhì)是多產(chǎn)品、多客戶、多監(jiān)管體系的融合體,對CMO企業(yè)來說,他們需要面臨很多的變量,畢竟每個客戶的情況都不同。作為合同生產(chǎn)企業(yè),需要完全滿足委托方的要求。在這種情況下,合同生產(chǎn)企業(yè)不能固守一成不變和固定死板的監(jiān)管體系,必須有承擔(dān)多產(chǎn)品、多客戶、多監(jiān)管職能的體系。”

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