化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革從2015年11月發(fā)布征求意見(jiàn)稿（2016年3月發(fā)布正式稿）以來(lái)，新3類（境內(nèi)申請(qǐng)人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品）就備受關(guān)注。那么這兩年半的時(shí)間里，新3類的申報(bào)情況到底如何？為什么注射劑申報(bào)熱度明顯高于口服藥？

直接申報(bào)生產(chǎn)更便捷？

以申報(bào)生產(chǎn)提出注冊(cè)申請(qǐng)≠不做臨床試驗(yàn)

筆者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，2016年化學(xué)藥新3類注冊(cè)申報(bào)共73個(gè)，2017年196個(gè)，2018年截至5月24日共28個(gè)。從2017年開(kāi)始，除了2個(gè)受理號(hào)還是臨床申請(qǐng)，其余都是生產(chǎn)申請(qǐng)。這是因?yàn)?016年12月發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》政策解讀（二）中，確定新注冊(cè)分類3、4類以申報(bào)生產(chǎn)形式提出注冊(cè)申請(qǐng)。

以生產(chǎn)形式申報(bào)注冊(cè)申請(qǐng)，并不代表不需要做臨床試驗(yàn)。根據(jù)2016年關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告（2016年第80號(hào)），注冊(cè)分類3類的藥品申請(qǐng)人需要提交臨床研發(fā)計(jì)劃和具體的臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)方案要根據(jù)對(duì)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料的評(píng)價(jià)情況：具有良好臨床數(shù)據(jù)基礎(chǔ)的，臨床試驗(yàn)要求相應(yīng)較少；臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)薄弱或缺乏的，就必須按照新藥技術(shù)要求，通過(guò)臨床試驗(yàn)和/或非臨床試驗(yàn)研究藥物的有效性和安全性等。

申報(bào)熱度口服藥<注射劑

新3類口服藥要先做BE，而政策優(yōu)待有限

自原料藥采取關(guān)聯(lián)審評(píng)制度后，2018年的新3類申報(bào)也不含原料藥了。排除原料藥的數(shù)據(jù)，2016年新3類注冊(cè)申報(bào)共41個(gè)，2017年有100個(gè)，2018年截至5月24日共28個(gè)，共計(jì)169個(gè)。

對(duì)這169個(gè)受理號(hào)進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，注射劑仍然占大頭，共86個(gè)受理號(hào)數(shù)。這是因?yàn)樽��?cè)分類新3類的口服固體制劑提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)，還需要在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提交研究藥物的生物等效性備案資料，以及已經(jīng)完成的生物等效性研究報(bào)告。早在2015年12月1日，我國(guó)就開(kāi)始執(zhí)行化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理，所以實(shí)際在啟動(dòng)的新3類項(xiàng)目還需要參考BE備案的數(shù)據(jù)。

化學(xué)藥新3類口服固體制劑需要先完成生物等效性試驗(yàn)，再根據(jù)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料審批臨床試驗(yàn)方案，投資較大，而對(duì)應(yīng)的政策優(yōu)待卻有限。

例如藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)期，按2018年4月發(fā)布的《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）》（征求意見(jiàn)稿），仿制藥有可能獲得保護(hù)期限的類別為罕見(jiàn)病治療藥品、兒童專用藥和專利挑戰(zhàn)成功的藥品，其中罕見(jiàn)病治療藥品和兒童專用藥自該適應(yīng)癥首次在中國(guó)獲批之日起給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期，但專利挑戰(zhàn)成功的藥品暫無(wú)明確的保護(hù)期限。值得注意的是，新3類仿制藥對(duì)應(yīng)的原研藥相關(guān)專利未必會(huì)進(jìn)入中國(guó)，如果該專利未獲得中國(guó)授權(quán)，也就無(wú)從談起專利挑戰(zhàn)成功，就更說(shuō)不上保護(hù)期限了。

綜上所述，國(guó)內(nèi)企業(yè)新3類的研發(fā)會(huì)傾向于注射劑，或者有罕見(jiàn)病適應(yīng)癥但有望超適應(yīng)癥使用的個(gè)別產(chǎn)品。

罕見(jiàn)病新3類機(jī)會(huì)

第一批罕見(jiàn)病目錄僅兩成藥品啟動(dòng)臨床

2018年5月23日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)關(guān)于優(yōu)化藥品注冊(cè)審評(píng)審批有關(guān)事宜的公告（2018年第23號(hào)）提到，“對(duì)于境外已上市的防治嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段疾病以及罕見(jiàn)病藥品，進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)人經(jīng)研究認(rèn)為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接申報(bào)藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)于本公告發(fā)布前已受理并提出減免臨床試驗(yàn)的上述進(jìn)口藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，符合《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)文件要求的，可以直接批準(zhǔn)進(jìn)口”。這意味著罕見(jiàn)病仿制藥也有機(jī)會(huì)有條件上市進(jìn)入中國(guó)。

回顧以罕見(jiàn)病申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)的名單可發(fā)現(xiàn)，目前仿制藥只有麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠的注射用丹曲林鈉，其余都是原研新藥。兒童用藥對(duì)應(yīng)的仿制藥申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)的廠家數(shù)相對(duì)多，包括長(zhǎng)春海悅藥業(yè)股份有限公司的孟魯司特鈉顆粒、四川大冢制藥有限公司的阿立哌唑口服溶液、西安力邦制藥有限公司的注射用美法侖。

2018年5月22日，《第一批罕見(jiàn)病目錄》已經(jīng)發(fā)布，共計(jì)收錄121個(gè)病種，此目錄由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局等5部門聯(lián)合發(fā)布。目前國(guó)內(nèi)藥物治療較為活躍的適應(yīng)癥為血友病、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、特發(fā)性肺纖維化、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等�！兜谝慌�罕見(jiàn)病目錄》中的疾病已啟動(dòng)臨床的藥品見(jiàn)表2，其涉及23種罕見(jiàn)病，其余98種罕見(jiàn)病暫無(wú)啟動(dòng)臨床的藥品（占比超過(guò)八成）。

小結(jié)<<<

化學(xué)藥新3類口服藥遇冷的主要原因是相關(guān)配套支持不夠。國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥新3類獲批后，該產(chǎn)品的其它新3類注冊(cè)申請(qǐng)就有望“傍大款”不做驗(yàn)證性臨床等待獲批。因此，除了銷售能力較強(qiáng)的企業(yè)愿意做“領(lǐng)頭羊”之外，大多數(shù)企業(yè)會(huì)選擇做完BE，等原研或第一家新3類企業(yè)上市。相較于驗(yàn)證性臨床的成本，第一家獲批的新3類仿制藥的長(zhǎng)期回報(bào)率太低，國(guó)內(nèi)企業(yè)項(xiàng)目投入意愿不高。