各省之間的批文流動(dòng)活力已在政策層面點(diǎn)燃。
從5月中旬開(kāi)始,至今已有安徽、四川、河北與山西4省發(fā)布有利于藥品批文流入的相關(guān)政策。
5月12日,《安徽省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于落實(shí)“一改兩為”持續(xù)優(yōu)化行政審批的若干舉措(征求意見(jiàn)稿)》發(fā)布,優(yōu)化藥品上市許可持有人變更或在研品種注冊(cè)現(xiàn)有流程。
5月30日,四川發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的若干措施(試行)(征求意見(jiàn)稿)》,簡(jiǎn)化GMP符合性檢查的流程。
5月31日,河北發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步支持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》,成為首個(gè)正式優(yōu)化藥品上市許可持有人變更或在研品種注冊(cè)流程的省份。
6月10日起,山西發(fā)布的《全力促進(jìn)市場(chǎng)主體倍增助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》正式施行,《藥品生產(chǎn)許可證》 (B證和C證)可采取附條件批準(zhǔn)方式。
B證申報(bào)流程優(yōu)化
B證,即藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)的情形下需要取得的生產(chǎn)許可證類型。對(duì)于B證申報(bào),安徽、河北和山西都帶來(lái)了簡(jiǎn)化的政策利好。
河北規(guī)定“企業(yè)申請(qǐng)B類藥品生產(chǎn)許可證用于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊(cè)的,可免于提交受托方所在省藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)意見(jiàn)”。
而安徽則在“吸引外省優(yōu)質(zhì)中藥品種向安徽集聚”提到,對(duì)安徽省企業(yè)擬受讓外省已上市中藥品種,在辦理B類藥品生產(chǎn)許可時(shí)免于提交轉(zhuǎn)出方所在地省局出具的同意受托意見(jiàn)。
山西B證和C證(C證代表接受藥品批文擁有者或藥品上市許可持有人委托、生產(chǎn)該品種藥品的企業(yè))在藥品注冊(cè)時(shí)可采取附條件批準(zhǔn)方式,也相對(duì)簡(jiǎn)化了流程。
相較之下,河北可適用的范圍更廣并且更方便,包括境內(nèi)持有人變更和在研品種注冊(cè);安徽僅涉及上市中藥品種和在研品種。山西則仍需要受托方所在省藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)意見(jiàn),遇到一些不鼓勵(lì)批文對(duì)省外轉(zhuǎn)讓的省份預(yù)計(jì)會(huì)有阻力。
隨著河北和安徽政策的發(fā)布,預(yù)計(jì)近期各省會(huì)根據(jù)自己的需求發(fā)布有針對(duì)性的政策。吸引產(chǎn)品批文和受托生產(chǎn)落地至自己的省份,如果該產(chǎn)品成功商業(yè)化會(huì)帶來(lái)利潤(rùn),所以大部分省份將放開(kāi)適應(yīng)范圍。
目前上市許可持有人變更的前置條件,是擬受讓省份的B證。此前,不少省份要求受托方先出C證才肯出B證,卻沒(méi)有考慮到受托方(即批文的賣方)大部分賣批文的原因是連生產(chǎn)線都沒(méi)有,也沒(méi)有相關(guān)的GMP認(rèn)證,在這樣的背景下,受托方所在的省份出C證實(shí)在是強(qiáng)人所難。
河北擬不再要求受托方省局出具同意受托意見(jiàn)的新規(guī),大大減少了B證辦理的工作量。
預(yù)計(jì)未來(lái)各省藥監(jiān)局將更關(guān)注于上市許可持有人的管理,特別是B證體系的現(xiàn)場(chǎng)核查。
免提交受托方GMP證明
另一個(gè)利好是,受托方的GMP符合性檢查證明資料在各種流程上的免于提交。
河北規(guī)定,對(duì)于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊(cè)的品種,如受托方已取得轉(zhuǎn)出品種或在研品種對(duì)應(yīng)劑型生產(chǎn)范圍的,可免于提交通過(guò)藥品GMP符合性檢查的證明資料。
安徽在“支持研發(fā)型藥品上市許可持有人發(fā)展”提到,對(duì)擬通過(guò)藥品批準(zhǔn)文號(hào)轉(zhuǎn)讓而辦理B類藥品生產(chǎn)許可的企業(yè),如轉(zhuǎn)出方的藥品生產(chǎn)許可證上已有轉(zhuǎn)出品種對(duì)應(yīng)劑型的生產(chǎn)范圍,免于提交通過(guò)GMP符合性檢查的證明資料;對(duì)于非首次申請(qǐng),可基于風(fēng)險(xiǎn)原則實(shí)施書(shū)面檢查,免于現(xiàn)場(chǎng)檢查。在“優(yōu)質(zhì)中藥品種的轉(zhuǎn)讓”提到,如轉(zhuǎn)出方藥品生產(chǎn)許可證上已有轉(zhuǎn)出品種對(duì)應(yīng)劑型的生產(chǎn)范圍,免于提交通過(guò)GMP符合性檢查的證明資料。
四川規(guī)定GMP符合性檢查的缺陷整改報(bào)告由技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)直接進(jìn)行審核,基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估組織現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核。將符合委托檢驗(yàn)范圍和條件的委托檢驗(yàn)事項(xiàng)由事前備案優(yōu)化為事后報(bào)告。
安徽和河北的規(guī)定,有利于吸引已經(jīng)沒(méi)有產(chǎn)品線但生產(chǎn)范圍保留的產(chǎn)品批文的轉(zhuǎn)讓至自己的省份。
激活“休眠”產(chǎn)品
此外,一些新規(guī)將促進(jìn)一批長(zhǎng)期未生產(chǎn)的“休眠”產(chǎn)品復(fù)產(chǎn)。
因藥品批準(zhǔn)上市后長(zhǎng)期未生產(chǎn)等原因,導(dǎo)致生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后質(zhì)量對(duì)比研究無(wú)法開(kāi)展的化學(xué)藥品,河北規(guī)定持有人可選擇原研產(chǎn)品、仿制藥參比制劑為對(duì)照開(kāi)展質(zhì)量對(duì)比研究。安徽也有類似規(guī)定,只是對(duì)照品有所不同,選用原研產(chǎn)品或通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。
這利好于有參比制劑的化學(xué)藥產(chǎn)品,包括有原研產(chǎn)品或通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。無(wú)參比制劑的化學(xué)藥品的復(fù)產(chǎn)預(yù)計(jì)有難度。
對(duì)于中藥獨(dú)家品種或獨(dú)家生產(chǎn)品種確實(shí)無(wú)法開(kāi)展對(duì)比研究的,經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)安全隱患的情況,河北和安徽都免除提交變更前后質(zhì)量對(duì)比研究材料。這利好于沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的(特別是沒(méi)有毒性的藥材)長(zhǎng)期沒(méi)生產(chǎn)的中藥獨(dú)家產(chǎn)品。預(yù)計(jì)此類產(chǎn)品的批文將翻一番。
山西和四川暫無(wú)相關(guān)政策。而想激活獨(dú)家休眠中藥產(chǎn)品的省份,預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)布類似的法規(guī)。
思考題<<<
MAH變更提效檢查從嚴(yán)
B證申報(bào)流程優(yōu)化,意味著3個(gè)月左右就能完成一個(gè)產(chǎn)品的上市許可持有人變更。這是否意味著省局對(duì)批文轉(zhuǎn)讓“放水”呢?當(dāng)然不是!
事實(shí)上,對(duì)于批文的管理,省局將重點(diǎn)放在了上市許可持有人變更后新的上市許可持有人是否能履行職責(zé)。
留意再注冊(cè)問(wèn)題
對(duì)于長(zhǎng)期沒(méi)有生產(chǎn)的“休眠”產(chǎn)品的再注冊(cè),安徽有新要求:“五年未生產(chǎn)”藥品申請(qǐng)?jiān)僮?cè)的,如該藥品劑型與企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍不符或暫未確定受托生產(chǎn)企業(yè),持有人應(yīng)提供增加生產(chǎn)范圍或明確受托生產(chǎn)企業(yè)的計(jì)劃,并承諾在下次藥品再注冊(cè)前完成。符合條件的予以再注冊(cè),并在藥品再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書(shū)中載明應(yīng)繼續(xù)完成的工作內(nèi)容和時(shí)限要求。
藥品再注冊(cè)批件中載明為“長(zhǎng)期未生產(chǎn)”的品種恢復(fù)生產(chǎn)前發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的,如確因企業(yè)整體搬遷等客觀原因?qū)е挛茨茉谛律a(chǎn)場(chǎng)地完成變更研究的,持有人在向省局提交品種變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地申請(qǐng)時(shí)可以豁免提交變更研究材料;但持有人提交恢復(fù)生產(chǎn)申請(qǐng)前應(yīng)按相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求完成變更研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證工作,符合再注冊(cè)審批相關(guān)要求,并提交變更研究材料,省局一并開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查和技術(shù)審評(píng)。涉及重大變更的,應(yīng)先報(bào)經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)。
這意味著5年后如果沒(méi)有恢復(fù)生產(chǎn),安徽的“休眠”產(chǎn)品批文有可能作廢。并且,無(wú)論轉(zhuǎn)了多少手,再注冊(cè)要求的研究必須完成才能恢復(fù)生產(chǎn),這增加了恢復(fù)生產(chǎn)的難度,有可能影響到那些一直因?yàn)楦鞣N難以攻克的問(wèn)題未能復(fù)產(chǎn)的批文。
此外,之前困擾各省的“申請(qǐng)藥品委托生產(chǎn)(增加生產(chǎn)地址)涉及藥品再注冊(cè)為長(zhǎng)期未生產(chǎn)品種能否同步進(jìn)行”這個(gè)問(wèn)題,安徽(征求意見(jiàn)稿)、山西和河北基本明確了持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)可同步提出藥品委托生產(chǎn)申請(qǐng)和恢復(fù)生產(chǎn)申請(qǐng),現(xiàn)場(chǎng)檢查、注冊(cè)檢驗(yàn)、委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查合并進(jìn)行。
轉(zhuǎn)讓后GMP檢查從嚴(yán)
值得注意的是,持有人變更后可能要面對(duì)嚴(yán)格的GMP符合性檢查。
河北要求,對(duì)于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊(cè)的品種,獲得持有人變更批件或藥品注冊(cè)證書(shū)后,持有人及其受托生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)藥品GMP符合性檢查且產(chǎn)品符合放行要求的,可上市銷售。
對(duì)尚未取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的新藥和通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的藥品,優(yōu)先安排藥品GMP符合性檢查,需進(jìn)行注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的合并進(jìn)行。
對(duì)已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的仿制藥、已完成藥品上市許可持有人變更且品種生產(chǎn)線未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變的藥品,其所在生產(chǎn)線1年內(nèi)已通過(guò)藥品GMP符合性檢查,且處于正常生產(chǎn)狀態(tài)的,依法并基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則,經(jīng)綜合評(píng)定后,可免于生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,高風(fēng)險(xiǎn)品種、特殊復(fù)雜劑型、國(guó)家政策明確要求的品種除外。
安徽則要求研發(fā)型藥品上市許可持有人轉(zhuǎn)讓的藥品,在變更后持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)均通過(guò)GMP符合性檢查,符合放行要求后,方可生產(chǎn)上市銷售;外省優(yōu)質(zhì)中藥品種引進(jìn)方面,安徽省企業(yè)獲批成為藥品品種的持有人后,優(yōu)先安排GMP符合性檢查。對(duì)于后續(xù)將品種轉(zhuǎn)入安徽省生產(chǎn)的,并聯(lián)(合并)實(shí)施藥品生產(chǎn)許可現(xiàn)場(chǎng)檢查、注冊(cè)核查和GMP符合性檢查等。